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糖尿病：過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)（五）：小人物和大時(shí)代（上）

文章出處：永信藥業(yè) 人氣：-發(fā)表時(shí)間：2016-01-27 11:48:00

出品：科普中國(guó)

制作：中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì) 王立銘

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)院計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心

從上文中讀者們可以看到，胰島素這個(gè)蛋白質(zhì)分子對(duì)于人體血糖的調(diào)節(jié)起到了至關(guān)重要的作用，而胰島素功能的失調(diào)（要么是產(chǎn)生出現(xiàn)問(wèn)題，要么是感應(yīng)出現(xiàn)問(wèn)題）也和糖尿病的發(fā)生有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。

那么表面上看起來(lái)，針對(duì)胰島素的失調(diào)進(jìn)行臨床治療，應(yīng)該就是治療糖尿病的不二法門(mén)了吧？

做個(gè)事后諸葛亮倒是不難。但事實(shí)上，從那位不知名的古埃及醫(yī)生首次記載糖尿病，到人類(lèi)終于知曉胰島素的存在、并開(kāi)始使用胰島素治療糖尿病，中間整整經(jīng)歷了三千多年的漫長(zhǎng)歲月。

人類(lèi)認(rèn)識(shí)自我、改善自我的道路，從來(lái)都走的這樣百轉(zhuǎn)千回。

糖尿病到底是哪里生了病？這是一個(gè)沒(méi)那么簡(jiǎn)單的科學(xué)問(wèn)題。

從上文中作者引述的古代文明時(shí)期的記錄中可以看到，糖尿病在古代醫(yī)生的筆下是一種當(dāng)然的全身性和系統(tǒng)性疾病。口渴、多飲多尿、精神煩躁、疲憊無(wú)力、消瘦死亡……這些對(duì)癥狀的描述即便是今天看起來(lái)也很難簡(jiǎn)單的把這種疾病歸結(jié)到某一個(gè)特別的器官、特定的物質(zhì)或者具體的成因上去。因此也難怪古代的醫(yī)生們往往會(huì)把這種疾病歸結(jié)為玄之又玄的某種形而上的解釋?zhuān)纾荷窆帧庋㈥庩?yáng)五行不一而足。

就拿咱們中國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)來(lái)說(shuō)吧。成書(shū)于春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期的經(jīng)典醫(yī)書(shū)《素問(wèn)》里就討論過(guò)消渴癥（也即糖尿病）的成因：“……必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿(mǎn)，故氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”。雖說(shuō)我們的先人早在兩千年前已經(jīng)正確意識(shí)到飲食結(jié)構(gòu)（高脂高糖）對(duì)于糖尿病的誘發(fā)作用，但是說(shuō)到病因的解釋?zhuān)?jiǎn)單一句虛無(wú)縹緲的“氣上溢”卻未免令人不知所云，而為什么氣上溢就會(huì)導(dǎo)致糖尿病更是語(yǔ)焉不詳。差不多同年代的《靈樞》書(shū)中也討論了消渴癥的所謂內(nèi)因“五臟皆柔弱者，善病消癉”。然而我們也同樣不明白如何定義身體器官的“柔弱”，以及柔弱的五臟又是怎么導(dǎo)致糖尿病的。

而即便是用現(xiàn)代科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)審查，想要清清楚楚地回答糖尿病到底是身體哪里出了問(wèn)題導(dǎo)致的，其實(shí)也并不容易。

讀者們也許會(huì)問(wèn)，這有什么難的？找?guī)讉€(gè)糖尿病人來(lái)仔細(xì)做做檢查，或者對(duì)不幸去世的糖尿病人做做詳盡的尸體解剖，總能看出來(lái)哪里出了問(wèn)題吧？

這個(gè)聽(tīng)起來(lái)簡(jiǎn)單的技術(shù)性反問(wèn)，其實(shí)倒無(wú)意間指出了現(xiàn)代科學(xué)研究的一個(gè)重要方法論：如何區(qū)分相關(guān)性（correlation）和因果關(guān)系（causality）。

就拿上面這個(gè)讀者的建議來(lái)說(shuō)吧。假如我們真的按照他/她的建議去做了，動(dòng)用了最先進(jìn)的醫(yī)療設(shè)備，對(duì)活著的糖尿病人、以及去世的患者尸體進(jìn)行了從里到外的全面檢查，就會(huì)發(fā)現(xiàn)患者的不少器官都出了問(wèn)題：患者的胰腺似乎有部分缺失、患者的脂肪組織極度萎縮、患者的眼球晶狀體充滿(mǎn)云霧狀的沉積、患者的足部生了糜爛。那么，我們是不是就能說(shuō)，這些組織的病變是糖尿病的病因呢？

不能。我們可以很容易的設(shè)想，我們觀察到的這些現(xiàn)象，可能有些確實(shí)是糖尿病的“原因”，而有些甚至可能是糖尿病的“結(jié)果”。更有甚者，這里面有些現(xiàn)象可能和糖尿病一點(diǎn)關(guān)系都沒(méi)有，僅僅是恰好和糖尿病同時(shí)出現(xiàn)而已。

就像在日常生活中如果我們看到一個(gè)人領(lǐng)了獎(jiǎng)金之后呼朋引伴大吃一頓，結(jié)果餐桌上不小心丟了手機(jī)，回家以后又腹瀉不止。我們可以很容易的用日常經(jīng)驗(yàn)判斷，我們觀察到的這幾個(gè)事件中，腹瀉是大吃一頓的結(jié)果，而發(fā)獎(jiǎng)金是大吃一頓的原因。至于腹瀉和丟手機(jī)兩者并沒(méi)有因果關(guān)系，僅僅是因?yàn)橥浅鲩T(mén)大吃一頓的后果而“恰巧”同時(shí)出現(xiàn)罷了。

相關(guān)性不等于因果性

在這個(gè)假想圖中，我們可以看到冰激凌銷(xiāo)售量（藍(lán)色）與鯊魚(yú)攻擊人的數(shù)量（紅）隨月份變化的規(guī)律幾乎完全一致，高度相關(guān)。那么我們能不能說(shuō)是冰激凌銷(xiāo)售導(dǎo)致了鯊魚(yú)吃人，或者鯊魚(yú)吃人導(dǎo)致了冰激凌銷(xiāo)售增加呢？顯然不能。事實(shí)上，兩者可能毫無(wú)因果關(guān)系。但，也存在一個(gè)可能性是，每當(dāng)夏天到來(lái)氣溫上升，此時(shí)吃冰激凌、以及下海游泳的人都會(huì)同步增加，而下海游泳的人多了鯊魚(yú)襲擊數(shù)量自然隨之上升。（圖片來(lái)自wwww.dreamstime.com）

然而具體到科學(xué)發(fā)現(xiàn)，或者疾病研究，我們就沒(méi)有那么多“日常經(jīng)驗(yàn)”可以借鑒，想要準(zhǔn)確無(wú)誤的在非常復(fù)雜的糖尿病病程中抽象出原因、結(jié)果、無(wú)關(guān)事件，難度還真的不是一般的大。說(shuō)到底，我們即便是懷疑胰腺缺陷、脂肪萎縮、或者腳底糜爛是糖尿病的原因，我們也不能找一個(gè)健康的大活人當(dāng)場(chǎng)開(kāi)胸剖腹，人為的破壞掉他/她的胰腺、脂肪或者腳底板，來(lái)驗(yàn)證我們的猜測(cè)吧？

現(xiàn)在讀者們應(yīng)該可以理解了，僅僅是想要回答關(guān)于糖尿病的第一個(gè)問(wèn)題：這種病到底是哪里出了問(wèn)題，都不是件簡(jiǎn)單的事情！

關(guān)于糖尿病的第一線(xiàn)曙光，出現(xiàn)在1889年。當(dāng)時(shí)，兩位德國(guó)斯特拉斯堡大學(xué)的科學(xué)家正在試圖研究動(dòng)物消化系統(tǒng)的功能。位于胃和小腸之間的一個(gè)小小的器官吸引了他們的注意。

這個(gè)器官就是胰腺（pancreas）。這是個(gè)早在古希臘時(shí)期就被人們發(fā)現(xiàn)并命名的器官，盡管長(zhǎng)久以來(lái)人們都不知道它到底是做什么的。人體的胰腺細(xì)細(xì)長(zhǎng)長(zhǎng)的，僅有三四厘米長(zhǎng)，看起來(lái)就是軟軟的一團(tuán)血肉。斯特拉斯堡大學(xué)的約瑟夫·馮梅林（Joseph von Mering）和奧斯卡·閔科夫斯基（Oskar Minkowski）因而有了一個(gè)簡(jiǎn)單的猜想：既然胰腺的位置恰好在兩個(gè)重要的消化器官（胃和小腸）之間，而且又有導(dǎo)管與小腸連通，那么，胰腺大概就是為消化系統(tǒng)提供一些必要的液體、幫助消化食物的吧。

胰腺示意圖

可以看到，胰腺的位置緊貼在胃和小腸這兩個(gè)重要的消化器官之間，并依靠胰腺導(dǎo)管與小腸連通。因此也難怪馮梅林和閔科夫斯基的最初猜測(cè)是胰腺與消化功能相關(guān)。而事實(shí)上，胰腺確實(shí)有兩個(gè)完全相互獨(dú)立的功能：胰腺腺泡合成消化所需的消化酶，并通過(guò)胰腺導(dǎo)管進(jìn)入小腸；而胰島合成胰島素與胰高血糖素，利用毛細(xì)血管直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。（圖片來(lái)自百度百科）

與古代神怪、氣血等這類(lèi)讓人摸不著頭腦的概念不同，兩位科學(xué)家的猜測(cè)是很容易驗(yàn)證的。他們隨后找來(lái)幾條狗，在它們身上開(kāi)腸破肚動(dòng)手術(shù)取出了胰腺。如果他們倆的猜測(cè)正確，那么幾只可憐的小狗醒來(lái)之后的胃口一定不會(huì)太好，因?yàn)樗鼈兩倭艘粋€(gè)重要的消化器官嘛。

曙光就是這樣意外降臨的。當(dāng)小狗醒來(lái)并逐漸恢復(fù)之后，還沒(méi)等兩位科學(xué)家開(kāi)始做實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證它們的胃口和消化機(jī)能，他們的飼養(yǎng)員就匆匆忙忙跑來(lái)，告訴他們一個(gè)意料之外的不幸消息。幾只小狗看起來(lái)出了點(diǎn)問(wèn)題：本來(lái)訓(xùn)練的好好的它們開(kāi)始肆無(wú)忌憚的隨地撒尿，搞得狗舍里臭氣熏天，她打掃都打掃不過(guò)來(lái)。更有甚者，當(dāng)時(shí)正值盛夏，滿(mǎn)地的狗尿吸引來(lái)了成群結(jié)隊(duì)的蒼蠅怎么趕都趕不走，嗡嗡嗡的弄得實(shí)驗(yàn)室連個(gè)插足的地方都沒(méi)有。

“這狗一定是被你們動(dòng)手術(shù)給搞壞了！”她憤憤不平的嚷著。

且慢，且慢……正要安撫飼養(yǎng)員大媽的閔科夫斯基突然頓住了。

讀者們，你們想到什么了么？你們是不是還記得，早在之前上千年，古印度的醫(yī)生們已經(jīng)記載了糖尿病人的尿液能夠吸引螞蟻和蒼蠅，還帶著淡淡的甜味？

閔科夫斯基敏銳的抓住了兩者看似八竿子打不著的微弱聯(lián)系。難道一個(gè)旨在研究消化功能的研究，竟然不經(jīng)意間搞出了糖尿病這個(gè)大新聞？

奧斯卡·閔科夫斯基，俄國(guó)科學(xué)家，現(xiàn)代糖尿病研究的揭幕者

他和合作者馮梅林在1889年的偶然發(fā)現(xiàn)，建立了胰腺功能和糖尿病之間的因果關(guān)系，為最終純化胰島素提供了出發(fā)點(diǎn)。順便說(shuō)一句，閔科夫斯基家族可謂是英才輩出，奧斯卡的弟弟赫爾曼.閔科夫斯基（Hermann Minkowski）是愛(ài)因斯坦的老師，他最重要的貢獻(xiàn)是在非歐幾何框架內(nèi)提出了四維空間的概念（所謂閔科夫斯基時(shí)空），為廣義相對(duì)論提供了數(shù)學(xué)基礎(chǔ)。奧斯卡的弟弟魯?shù)婪颉らh科夫斯基（Rudolph Minkowski）是著名天文學(xué)家，月球上的閔科夫斯基環(huán)形山是以他的名字命名的。（圖片來(lái)自英文維基百科）

兩位科學(xué)家迅速調(diào)整了研究的方向。他們開(kāi)始仔細(xì)關(guān)注起胰腺摘除手術(shù)和尿液含糖量的關(guān)系。在1889年底，他們聯(lián)名發(fā)表了一篇論文，第一次在現(xiàn)代科學(xué)意義上建立了胰腺和（狗的）糖尿病之間的關(guān)系。他們宣稱(chēng)，摘除胰腺的小狗會(huì)很快開(kāi)始出現(xiàn)糖尿病典型癥狀（血糖升高、多尿和糖尿）直到數(shù)周后死去，癥狀和病程都與人類(lèi)糖尿病非常類(lèi)似。根據(jù)這一現(xiàn)象，他們猜測(cè)，人體胰腺當(dāng)中應(yīng)該具備某種未知的、可以降低血糖水平的物質(zhì)；而糖尿病的病因，就是這種物質(zhì)的消失。

因此，在黑暗中掙扎了三千年后，因?yàn)橐粋€(gè)偶然的機(jī)會(huì)，相關(guān)性一瞬間轉(zhuǎn)化為因果性，人類(lèi)終于開(kāi)始對(duì)這種絕癥睜開(kāi)了眼睛。科學(xué)發(fā)現(xiàn)的歷程，有時(shí)候真讓人驚嘆造物的神奇，又讓人感慨余生的有限。

向著胰島素進(jìn)軍：科學(xué)家和大時(shí)代

從某種意義上說(shuō)，馮梅林和閔科夫斯基的偶然發(fā)現(xiàn)，標(biāo)志著人類(lèi)理解并征服糖尿病的真正開(kāi)端。

胰腺摘除手術(shù)與糖尿病之間的聯(lián)系是如此的簡(jiǎn)單和清晰，受到鼓舞的科學(xué)家和醫(yī)生們開(kāi)始迫不及待的追問(wèn)：到底胰腺中的什么物質(zhì)能夠降低血糖？這種物質(zhì)為什么會(huì)被破壞？如果找到這種物質(zhì)，是不是就可以治療糖尿病？

1901年，美國(guó)醫(yī)生尤金·奧培（Eugene Lindsay Opie）更是進(jìn)一步幫助大家縮小了目標(biāo)的范圍。

他還在接受醫(yī)學(xué)訓(xùn)練時(shí)就偶然發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的胰腺確實(shí)如馮梅林和閔科夫斯基預(yù)言的那樣出現(xiàn)了病變。但是，并非整個(gè)胰腺都出了問(wèn)題。奧培發(fā)現(xiàn)，在糖尿病人體內(nèi)，僅僅是胰腺中央部位的胰島—顯微鏡下看起來(lái)密集成團(tuán)的小個(gè)頭細(xì)胞—出現(xiàn)了明顯的形態(tài)變化和萎縮。這一發(fā)現(xiàn)非常重要（參考上面的胰腺示意圖）：人們當(dāng)時(shí)已經(jīng)知道，胰腺除了控制血糖的功能之外，確實(shí)也存在如馮梅林和閔科夫斯基最初預(yù)測(cè)的那種幫助消化的功能，而這部分功能是由胰島之外的胰腺腺泡細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。因此，尤金·奧培關(guān)于胰島與糖尿病的發(fā)現(xiàn)，非常清晰的區(qū)劃開(kāi)了胰腺的兩個(gè)截然不同的功能，讓科學(xué)家和醫(yī)生們從一開(kāi)始就把目光聚焦到了正確的部位上去。于是甚至在科學(xué)家們真的得到這種神秘的血糖調(diào)節(jié)分子之前很久，心急的人們已經(jīng)給它起好了名字：胰島素（insulin，也即從胰島中來(lái)的物質(zhì)）！

顯微鏡下的胰腺切片

圖片中間淺色的圓形組織就是一個(gè)一個(gè)的胰島，專(zhuān)司血糖調(diào)節(jié)的功能。胰島周?chē)纳钌M織就是胰腺腺泡細(xì)胞，專(zhuān)司消化酶的合成和分泌。（圖片來(lái)自www.vivo.colostate.edu）

接下來(lái)的事情聽(tīng)起來(lái)就比較像廚房大廚做的事情了。

胰腺提取液本身是種渾濁不堪帶著異味和血絲的液體，但是現(xiàn)在我們已經(jīng)知道里面有種神秘物質(zhì)能夠降低血糖。那就讓我們翻遍廚房收集所有能找到的豬牛羊的胰腺，把它們用刀切、用醋泡、用水洗、用酒浸，看看能不能把那種神秘物質(zhì)胰島素給提純出來(lái)吧！

百年之后我們回顧科學(xué)技術(shù)史，仍然會(huì)覺(jué)得1900年代是如此的令人神往。

1901年，馬可尼的電報(bào)飛越大西洋，新舊大陸之間從此天塹變通途，地球村的預(yù)言開(kāi)始從物理上實(shí)現(xiàn)。

同時(shí)在兩塊大陸上，富人們開(kāi)始在鬧市里嫻熟的操縱著他們的新玩具，一種名叫汽車(chē)的東西。而這種冒著黑煙滴滴作響的怪物將在之后的整整一百年中，成為地球工業(yè)文明的象征。

巴黎和倫敦的沙龍里，不管是闊太太還是專(zhuān)欄作家，都在津津樂(lè)道的討論著一種叫做“X射線(xiàn)”的古怪玩意兒，聽(tīng)說(shuō)這種看不見(jiàn)摸不著的東西能夠穿透人體，在膠片上留下全身骨骼的陰影。而這個(gè)古怪玩意兒將很快在實(shí)驗(yàn)室里和充滿(mǎn)殺戮的第一次世界大戰(zhàn)戰(zhàn)場(chǎng)上同時(shí)大放異彩。

在遠(yuǎn)離喧囂的瑞士伯爾尼，專(zhuān)利局的同僚們?cè)缫蚜?xí)慣了那個(gè)似乎工作時(shí)總是心不在焉的想事情的年輕審查員，而他將在1905年用幾篇?jiǎng)潟r(shí)代的論文，重建整個(gè)物理學(xué)大廈，改變?nèi)藗兞?xí)以為常的一整套世界觀。他的名字叫做阿爾伯特·愛(ài)因斯坦。

而可敬的生物學(xué)家們也在試圖跟上這歷史的節(jié)奏。20世紀(jì)的最初幾年里，新舊大陸的科學(xué)家們展開(kāi)了尋找這種神秘物質(zhì)的競(jìng)賽。

德國(guó)醫(yī)生喬治·佐勒尓（George Ludwig Zuelzer）把大量牛胰腺磨碎處理，去除不溶于水的沉淀之后，得到了一些非常粗糙的提取液。在1906年，他甚至冒險(xiǎn)把這種來(lái)歷不明的液體注射給一位快要死去的糖尿病人，并且“似乎”看到了一點(diǎn)點(diǎn)阻止死亡的效果，然而隨著他的液體用完，病人很快死去，一直到最后佐勒尓也難以確認(rèn)這些液體是不是真的有救命的奇效。而最接近成功的嘗試來(lái)自羅馬尼亞生物學(xué)家尼克拉·帕萊斯庫(kù)（Nicolae Constatin Paulescu），1916年，他將自己制備的胰腺提取液注射給糖尿病狗，明白無(wú)誤的觀察到了血糖水平的下降。

差不多在同時(shí)代，新大陸的科學(xué)家們，比如芝加哥大學(xué)的斯科特（E. L. Scott）和洛克菲勒大學(xué)的克萊納（Israel Kleiner），也都利用自制的胰腺粗提液，或多或少的觀察到了對(duì)血糖和糖尿病的控制作用。

當(dāng)后人回顧這段科學(xué)史的時(shí)候，一個(gè)水到渠成的推想便是，再給這些人類(lèi)的英雄人物們十年時(shí)間，哦不，可能五年也就足夠了，他們就能夠發(fā)現(xiàn)和提純胰島素，并利用這種蛋白質(zhì)分子的神奇功效，治療時(shí)刻深受折磨的糖尿病人們。

可惜歷史容不得假設(shè)。

從佐勒尓到帕萊斯庫(kù)，從斯科特到克萊納，終日只知道埋頭探索的科學(xué)家，像一片不起眼的樹(shù)葉，被迅速卷入了大時(shí)代的洪流。他們的研究，他們的天才努力，就此戛然而止。

1914年7月28日，奧匈帝國(guó)因費(fèi)迪南大公被刺事件向塞爾維亞宣戰(zhàn)，第一次世界大戰(zhàn)爆發(fā)。在這場(chǎng)被丘吉爾成為“騎士精神從此消失”的戰(zhàn)爭(zhēng)中，人類(lèi)貪婪和殘忍的本性通過(guò)機(jī)槍、毒氣、坦克和被稱(chēng)為絞肉機(jī)的大小戰(zhàn)役，被無(wú)比真實(shí)的暴露在陽(yáng)光下。直到百年后的今天，仍在我們的頭頂若隱若現(xiàn)。

凡爾登絞肉機(jī)（1916.2-12）

第一次世界大戰(zhàn)中，由于機(jī)槍、火焰噴射器、和塹壕防御戰(zhàn)術(shù)的應(yīng)用，進(jìn)攻和防御方往往在一條戰(zhàn)線(xiàn)附近拋下大量尸體而寸土難進(jìn)。這也造就了第一次世界大戰(zhàn)中多次慘絕人寰的“絞肉機(jī)”戰(zhàn)役。圖為在1916年的凡爾登戰(zhàn)役中，塹壕中的士兵用機(jī)槍阻擋進(jìn)攻軍隊(duì)的靠近。（圖片來(lái)自鐵血網(wǎng)）

于是發(fā)現(xiàn)胰島素的時(shí)間被生生推遲了數(shù)年。幾年時(shí)間在人類(lèi)歷史上只算得一剎那光陰，但卻不知道有多少糖尿病患者沒(méi)有等到最后的希望。而發(fā)現(xiàn)胰島素的榮光，也最終駕臨遠(yuǎn)離戰(zhàn)火的新大陸。

直到1922年，加拿大醫(yī)生班廷宣布他發(fā)現(xiàn)了胰島素。

敬請(qǐng)期待下文《糖尿病：過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)（六）：小人物和大時(shí)代（下）》。講述一名不起眼的加拿大醫(yī)生班廷，自告奮勇地開(kāi)始了向胰島素的進(jìn)軍。

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