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一個業內人士的年度心聲：「運動」和「自殺」能解決問題？

文章出處：永信藥業人氣：-發表時間：2016-01-26 11:54:00

轉載自微信公眾號「藥學菁華」,略有刪改

編輯|汪俊

一年將盡，一年將至。作為身處大潮中的醫藥行業，企業或者渺小的我們，2015年在醫改、降價、GMP 全行業實施、2015 年版藥典實施、審評積壓、制度改革、法規修訂、各種征求意見、試點執行中被左右得應接不暇，不管怎么說，2015 年也應該是濃墨重彩的一年。而至此之后，整個中國醫藥行業的現狀將得到深刻的改變，當然，也會和深刻影響你我這樣從業人員。

這篇總結，是丁香園站友們對近十幾年來醫藥行業的運動的一次回顧，或記錄，或反思，或改變。人恒過，然后能改。在不斷變革探尋的醫藥路上也是如此——記錄本身，即是反抗。希望這篇文章也會同樣給您帶來思考。

轟轟烈烈的運動

要記錄 2015，離不開兩個詞：改革和運動。我們先只說運動。從國家食品藥品監督管理局 1998 年成立開始，每一屆政府改革，這個部門都是風口浪尖，3 個名字 5 任局長，分分合合話題不斷；2003 年從業至今，由它主導行業經歷了 3 次主要的運動，回顧一下我記憶中的這些運動：

2005~2006 年: 911 運動

已經記不清當時文件的名稱了，但是仍然記憶猶新的記得，業內對它的稱呼是 911 慘案：2005 年還是 2006 年的 9 月 11 日，國家局下發文件，要求當時所有的申請省局重新組織核查。

雖然當時的藥品審評積壓也很嚴重，但是企業尚能接受，而且不少有能量的企業還是能夠快速得到批準，所以，積壓并不是促成此次 911 運動的主要原因。

最主要的起因，是當時一系列的藥害事件，包括齊二藥事件，欣氟事件，監管部門以及輿論都將這些藥害事件歸咎于藥品質量，尤其是歸咎于藥物雜質（這也為后續雜質研究的高要求買下了伏筆），于是，911 運動開始了。

當時 911 的主要目的，并不是解決積壓，而是解決造假問題，主要是藥學部分和現場檢查的造假。

毫不夸張說，當時的造假已經是業內總所周知的，一個老手可以在有人配合情況下，在一到兩周中完成一整套藥物的申報資料，仿制藥并不是仿制原研，而是「仿制」其他廠家的申報資料，資料雷同欲舉不勝舉。

在此種狀況下，國家局組織省局配合的 911 運動查的是 2005 年 1 月到 2006 年 6 月左右 CDE 再審的申請，國家局的口號清楚明白，也不掩飾，就是一個字：撤。

檢查前撤可以，檢查期間撤可以，檢查后可以撤，檢查后的品種進國家局也可以撤，甚至是檢查現場也可以撤。

當時大家都明白怎么回事，也知道自己企業的問題，但是因為此次運動持續時間長（大概一年半的樣子），大部分企業還是嘗試進行另一波的造假來嘗試掩蓋上一波的造假。

當時從 2005 年年底到 2006 年 8 月，幾乎沒有放假，企業除了基本的生產任務外，全面配合此次檢查。

而作為當時的研發人員、注冊人員，從制劑的研發到產品的分析，到樣品的制備、生產，到原始記錄生產記錄的書寫都得親力親為，根本沒有時間去總結去思考，企業就是告訴你，在藥物研發注冊申報這塊，沒有事是你們干不了的，是不是挺無奈？

當時企業應對 911 的檢查，也很粗暴和直接，一個是撤，大部分企業撤回的申請大概得占企業申請的 60~70% 左右；還有一個是放假，別笑，真的是放假，好多企業借著國慶和中秋的假期，直接放假一到兩個月，檢查人員到廠區一看，整個廠都放假了，還怎么查？

此次核查一直持續到 2006 年 10 月國慶，之后，CDE 申請數量大幅減少，造假問題也得到全面遏制，出了不少指導原則，翻譯了一些 ICH 和 FDA、EMA 的指導原則對研發和生產領域進行約束，尤其是對化學藥品雜質研究以及化學生化注射劑方面的指導原則，對后來雜質研究和注射劑產品的質量大幅提高有著積極的作用。

但是，此次運動并沒有解決醫藥研發領域技術水平低，重復性申請多，生產領域質量差等關鍵問題，而且造就了一大批略懂研發、稍懂生產、深刻理解注冊法規的一大批「造假人員」（這是后話）；

同時，雖然撤回的品種很多，但是由于研發成本較低，批準文號的獲得即使在當時的環境下也不是十分困難，因此企業的損失尚在可以忍受的范圍內；

另一方面，在此次運動，企業都知道自己干了什么事，雖有怨言卻不能發作。

另外，有很多企業在檢查中得到點名批評，但是后續進行更名，還是原來的廠房還是原來的員工，甚至還是原來的品種，再次進行申請，也從另一方面降低了此次運動的成本，也因此，企業雖有怨言，但仍可接受。

但是好日子不長，在另一個因素下的刺激下，下一波的運動開了。

需要指出的是，在此次運動中，外企和國企的品種并沒有被涉及。

2008 年：過渡期集中審評

由于大批的具有經驗的研發人員（「造假人員」）進行產品的研發，上一波撤回申請的重新申報，以及 2005 年版藥品注冊管理辦法對新藥的定義導致的改劑型等新藥大量申報，到 2007 年底，申請數量又一次大幅增加并導致積壓；

同時，對于小魚的處理和新的注冊管理辦法的出臺再次刺激了監管部門的神經，又一次集中審評運動開始了。

此次運動檢查的主要品種是 2007 年 10 月以前 CDE 受理但是尚未批準的；這次國家食藥監局有了經驗，第一波查造假，第二波查技術，再加上新局長上任的政治任務，三管齊下，要求企業撤回申請，并進行現場檢查，當時發現的主要問題還是造假和不規范。

但是這次過渡期集中審評有一項要求重新刷新了企業的三觀，最起碼是刷新了我的三觀，那就是拿在申請之后的頒布的技術要求和指導原則去要求早先提交的申請，正是古人不見今時月，今月曾經照古人！這樣的檢查法，能有多少企業符合要求可想而知。

此次檢查在開始時，并沒有特定的名稱，但是隨著復審的大量增加，監管部門給它起了一個新的名字，過渡期集中審評。

當時的結果，大概是三成批準，三成不批準，以及大約四成的主動撤回。

此次運動，業內普遍認為以滿足政治任務為首要目的，解決積壓為次要目標，規范技術要求占第三位。

這項運動過后，由于新的版 GMP，新注冊管理辦法，與國際接軌的技術要求等原因，企業想要獲得批準文號就很難了，也因此，臨床批件的轉讓和文號的轉讓也在業內活躍起來。

此次運動，大幅提高了業內研發水平，提高了科學技術要求，也提高了監管部門的監管水平，比如 CDE 的規范化檢查（現場檢查管理辦法），專家會議的實施，電子提交等規范的實施，這些從有效遏制了所謂新藥的申請；

由于大量的指導原則和規范化文件的出臺，過渡期集中審評也提高了監管部門和行業依法行事的理念。

但是，它依舊沒有擺脫運動固有的問題，不清晰不透明，不可預測沒有線路圖，權責雙方都沒有得到有效的處理方式。

因此，直到 7 年后 2015 的 230 號文，還在提及 2008 年的過渡審評，也是夠讓人驚嘆的了。

2008 ~ 2014年：集中審評呼之欲出

自 2008 年以來，國內制藥水平不斷提升，大量有實力的企業完成了早期的積累閃亮登場，國際合作不斷加強，多個新藥授權同步研發，國內市場越來越受到大型外企的重視，進口申請數量增加（包括國際多中心臨床試驗）。

但是 CFDA 及下屬部門 CDE 卻沒有能夠提早預見也沒有做好應對的準備，在編人員少，沒有及時更新和處理業內出現的針對法規，技術，及行政問題的需求，導致積壓越來越嚴重；

另一方面，扎實肯干的企業，在認認真真做完研發后，發現等待審評的時限遠遠超出了預期，不斷以各種途徑表示不滿，加上一些外企聯盟（RDPAC）的抱怨，以及媒體不斷爆出出境夠買新藥的新聞，又把 CFDA 及 CDE 推到幕前。

審評積壓問題，個人認為當時在兩個層面得到了充分的體現。

第一個民間層面，在 2013 年 CDE 研討班時，一個帶有明顯四川口音的同行問到會的張培培主任，積壓如此嚴重，又不合注冊辦法的規定，CDE 有什么想法（相信參加過那次研討班的人對提問和時任主任的回答一定記憶猶新），這是企業第一次在大型公開的場合如此直接的質問 CDE，是從來沒有過的，說明積壓已經讓企業難以容忍；

另一個體現政治經濟層面，2013 年~2014 年年間，國家領導人多次出過訪問和與國外商務部門接洽時，各大外企均提出積壓的問題，讓中國政府高層臉上掛不住。

CFDA 及 CDE 的保守和法規的落后，與企業研發能力的進步、行業對批號的需求之間形成了強烈的矛盾，使得積壓問題在 2013 年底 2014 年初變成中國藥監部門無法回避亟待解決的問題，沒有之一。

2013 年，CFDA 于年初發布了《關于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵藥物創新的意見》，提出修改藥品注冊管理辦法，也從私底下向企業不斷征求行業問題，以及急需解決的藥政層面的問題。

這些文件和問題充分表明了 CFDA 及 CDE 是知道問題所在的，其中的很多的條目都反應在 2015 年 230 號文中，比如加速審評、鼓勵兒童藥孤兒藥、提高審評透明度、仿制藥一致性評價，甚至是加強藥物臨床試驗質量管理，加大處罰力度，改革初顯倪端。

但是不知道為何，改革到 2014 年中，停滯不前。也真是因為停滯，CFDA 及 CDE 別無良法，最終采取了收費和運動的方式嘗試解決審評積壓，這些措施直接指向了 2015 年的集中審評。

2015 年：集中審評，偏還是不偏

拉開 2015 年集中審評大幕的，是 2015 年 7 月 31 日 CFDA 的《關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見》，以及 2015 年 8 月 18 日 CFDA 多個高層進行的新聞發布會。

此后一系列中央的，CFDA 發布的文件，規范不斷出臺，眼花繚亂；這場大戲大家都是參與者，還在進行中，不多說，大家可以靜待發展。

但是，值得注意的，2015 年集中審評我們關注點或者起名卻是 722，即 CFDA 于 2015 年 7 月 22 日發布的《國家食品藥品監督管理總局關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》117 號公告，并不是赤裸裸的集中審評，原因是此次集中審評主要表現為臨床核查，配合一定程度的同品種集中審評。

而業內相信，此次核查一定是 CFDA 和 CDE 兩位新任負責人溝通的結果，也一定有高人指點：藥學部分和研發水平因為前兩次運動，現在很難查出問題，即使要查出問題，也不容易，費事費力還要去各個廠家的現場，而自查核查在臨床這一塊基本是空白，一個基地能查一票申請，而且基本保證一查一個準。

后續一系列的公告，從 160 號公告開始，幾乎全部火力集中于臨床，大家的視線也慢慢從解決積壓到搞定臨床上來，高人的指點也被證實。

但是，所謂的 722，以及后續的一系列改革措施，首要目的都是為了解決積壓問題設置的，這和前兩次運動的目的不盡相同。

并且，此次集中審評，表現出來的特點是時間短（還有待觀察后續發展）但效果明顯，截止到 2015 年 12 月 14 日的 264 號文，紙面上的撤回率已經高達 60% 左右；

到 2015 年 12 月 17 日，CFDA 發布《食品藥品監管總局關于進一步加強藥物臨床試驗數據自查核查的通知》，更是將 722 擴大化，增加省局的任務并且擴大了檢查范圍，更是有人預測撤回率會最終維持在 75% 左右，這個效果簡直是讓人目瞪口呆；

同時，配合臨床自查，CDE 的集中審評也如火如荼，讓驗證性臨床和仿制藥的隊列跑步前進，一夜之間上升百位，2012 年申請和 2015 年申請并無區別，企業全部傻眼；

《關于涉及新藥監測期品種審評有關問題的請示》、《食品藥品監管總局關于進一步規范藥品注冊受理工作的通知》也在不斷約束企業的申請行為；

另一方面，所有涉及臨床核查的組織和機構，甚至各個下級監管機構，發現 CFDA 開始六親不認，嚴格依法進行檢查，進行查處并制定了類似 3 年不接受申請、立案調查等一系列強硬的懲罰，也開始對企業實施壓力。

由于此次運動檢查的是報生產的申請，企業虧損巨大，而且又是在制度改革期間，因此抱怨聲尤高，而且由于集中審評，將大家拉到同一起跑線上，對早先的申請人極為不公；再加上日日夜夜不停更新的新政，征求意見，真正是風雨欲來。

所以，說 2015 集中審評跑偏，是因為現在重點偏向了臨床檢查，而不是偏向探討如何真正的從制度上，根本上解決積壓；說他沒跑偏，是因為這種形式的集中審查，簡直就是割韭菜，太過爽快和直接。

以至于演變成大家口中的伸頭是一刀，縮頭還是一刀。自殺性的撤審變成解決積壓的主要手段，真是讓人唏噓。

無法回避的一致性評價

2013 年 12 月 31 日，中檢院下屬的仿制藥質量一致性評價工作辦公室（下簡稱辦公室）發布了《口服固體制劑參比制劑確立原則》、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》兩個草案，并公開征求意見；

同時頒布了美托洛爾、鹽酸氨溴索等 5 個品種的溶出曲線一致性評價方法（截止 2014-02-21），國內仿制藥一致性評價工作終于實質性的展開。

本來 2014 年將是仿制藥一致性評價的申報大年，可是由于參比制劑的選擇，企業研究熱情的低下，一致性評價指標的確定、沒有給與足夠利好以及由于相關監管部門由于積壓無瑕他顧等原因，2014 年此項工作并無全面鋪開。

此次跟著 2015 年的集中審評，仿制藥一致性評價拉大大幕，《仿制藥一致性評價人體生物等效性研究指導原則》、《普通口服固體參比制劑選擇和確定指導原則》、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》陸續出臺，作為解決積壓的一種手段，也被拉到幕前。

但是，制約仿制藥一致性評價的因素太多，而且最重要的是，對于一致性評價，業內普遍認為應該區分對待藥學一致和藥效一致，但是監管部門并沒有明確指出何種結果才是「一致」；

作為仿制藥一致性評價主體，企業擔心的是仿制藥一致性評價的工作的復雜性和連續性，會不會受到政策的干擾，以及后續的紅利，比如加速審評，招標等，是不是和 CFDA 承諾的一樣好。

一個各方面利好的仿制藥一致性評價，在操作上反反復復，讓業內唯唯諾諾，讓監管部門語焉不詳，背后的故事，耐人尋味。

下一次集中審評還會遠么？

如果按照 CFDA 寫好的劇本發展下去，很大可能還是會有下一次集中審評的：2018 年解決積壓問題，3 年之內再次集中審評的可能很大，甚至是集中審評持續 3 年；

需要技術審評 2015 年版藥典的補充申請大量堆積，大批撤回臨床的申請重新進行臨床試驗，臨床基地積壓，無法承接如此大量的工作，必然導致臨床試驗的積壓、企業對臨床試驗的抱怨等問題的集中爆發；

一系列改革文件支持創新藥物，而行業真正的創新能力有限，me-too，甚至是 me-worse 滋生，比如現在的替尼類藥物，DPP-4，以及可能出現的生物仿制藥大量申請等；

CFDA 及 CDE 人才培養需要時間，很難短時間的補充有資質的審評人員進行審評；

各種政策落地沒有可操作的細節支持，注冊分類的改革以及 MAH 制度的推進，以及 GMP 和 MAH 相結合的藥物生產體系的補充申請，國際合作不斷加強，大型外企由于 MAH 在中國本土進行藥物申請的數量增加等，都有可能加速下一次集中審評的到來。

「自殺」解決了部分積壓，但運動能解決問題么

三次集中申請均是打著自查的旗號讓企業撤回申請，而企業也因為自己的作假和不規范等問題雖感無奈而又必須撤回，自己做的假跪著也要撤回，因此自查變成了自殺，且在 3 次運動中對文號數量的控制，對申請積壓的解決效果明顯，這個方法監管部門用來是輕車熟路，屢試不爽。

可是這種運動形式的集中審評真正的解決藥物研發和審評審批的問題解決了么？是不是符合一直以來監管部門行為合法合規的要求？是不是本著公平公正公開的基本原則處理問題？

困擾著業內的一系列問題，比如監管部門的頭小身子大，政策的不連續不可預測，審評效率的低下，公平公證公開問題的處理，法規更新慢無法適應新環境，監管力度的松散和不一等，從 2005 年第一次運動起就存在了，到今天是否得到滿意的解決？

僅僅靠運動和人為的因素是否能滿足行業發展的需求，是否可以使用管理項目的理念，比如使用 SMART、5 H、PM 這樣的工具進行申請的管理，是不是可以學習 FDA PDUFA 的方法改進我們的審評效率，是不是可以從內部外部監督監管部門的行為，這是我們所有從業人員包括監管者都要認真考慮的問題。

寫到這里，好像不能算作總結了，因為我發現，寫下了太多的負面信息。「千萬不要冷嘲熱諷」，是我一直以來對自己的要求，甚至貼在電腦屏幕下，但是或是性格使然，或是不夠成熟，很難做到；

除非有一次進行嘲諷而被一拳打到，并被人揍的遍體鱗傷，回想起來身體的某些部位還是會疼，才能有所改變。

這也許和這個行業目前的情況是一樣的，那些耍小聰明超的近道，那些天天說給自己聽的，那些看別人走過的路（FDA 的發展歷程），那些尚未糾正的錯誤，那些尚未成為骨子里刻著的經驗，還是不能滿足成長所提出的要求，要經歷陣痛，要經歷遍體鱗傷，要自己親身來一遍體會，也許才是成長真正的捷徑。

從這點上說，整個行業整個監管部門還都在學習和自審的陣痛過程中，給他們留點時間，也給自己留點時間改變好比嘲諷的陋習，因為成長給我們提出的要求我們都還遠未滿足。紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行。

成長，沒有所謂的順理成章，從來都是一件主動的事。

用老羅的話來做 2015 年的總結發言吧：